03/05/2023
La cohesión es un concepto fascinante que describe la tendencia de las cosas a pegarse o mantenerse unidas. Lo vemos a nuestro alrededor, desde cómo un grupo de amigos permanece unido hasta cómo las gotas de agua se forman y mantienen su forma. En esencia, la cohesión significa "pegarse".
El término cohesión tiene diversas aplicaciones. En física, describe la fuerza de atracción entre partículas similares, como las moléculas de agua. En sociología o psicología, se refiere a la unión y solidaridad dentro de un grupo. También está relacionado con el lenguaje, aunque aquí a menudo usamos la palabra 'coherencia' para describir un discurso o texto que tiene sentido y "cuelga" bien. Si bien 'cohesión', 'cohesividad' y 'coherencia' derivan de la misma raíz, sus usos pueden variar ligeramente. La cohesión se usa a menudo para describir la unión física o grupal, mientras que la coherencia se aplica más comúnmente a la lógica o sentido de algo, especialmente en la comunicación.
Más allá de estos usos generales, existe un complejo biológico fundamental en nuestras células con un nombre muy similar: la cohesina. Aunque suena parecido a cohesión, la cohesina es una máquina molecular con funciones increíblemente importantes para la vida.
El Complejo de la Cohesina: Una Maquinaria Celular Vital
El complejo de la cohesina es una estructura proteica esencial con múltiples funciones cruciales dentro de la célula. Su papel más conocido es mediar la cohesión de las cromátidas hermanas durante la mitosis, asegurando que las copias de ADN recién replicadas permanezcan juntas hasta que sea el momento adecuado para separarse durante la división celular. Esta función es tan vital que la pérdida de la función de la cohesina no es tolerada en las células que se dividen, y las mutaciones homocigotas en los genes que codifican sus miembros son letales embrionarios.
Pero la cohesina no se limita a la división celular. También es fundamental para la progresión de la horquilla de replicación del ADN y para la reparación de roturas de doble cadena de ADN. Alrededor del comienzo de este siglo, se descubrió que la cohesina también tiene un papel significativo en la regulación de la expresión génica y la organización del genoma.
Estructura y Composición de la Cohesina
El complejo de cohesina mitótica humana es una estructura en forma de anillo compuesta por varias subunidades proteicas. Las principales son dos subunidades SMC (Structural Maintenance of Chromosomes): SMC1A y SMC3. Estas forman parte del núcleo del complejo y son necesarias para todas sus funciones. El anillo se completa con una subunidad α-kleisin, RAD21 (también conocida como Mcd1 o Scc1 en levaduras). Además, la cohesina incluye una cuarta subunidad, que puede ser una de STAG1 o STAG2 (también conocidas como SA1 y SA2). Las proteínas STAG se unen a la cohesina contactando RAD21 y las subunidades SMC, y son esenciales para la asociación de la cohesina con el ADN. Curiosamente, las subunidades STAG también son capaces de unirse al ARN en el núcleo.
La carga de la cohesina en el ADN se realiza a través de la interacción con el dímero NIPBL/MAU2 (conocido como Scc2 y Scc4 en levaduras), y este proceso puede ocurrir en cualquier fase del ciclo celular. La mayoría de la unión de la cohesina es reversible y es eliminada por un complejo que incluye PDS5 y WAPL. Sin embargo, en la fase S, la cohesina se dimeriza y se estabiliza en el ADN mediante la acetilación de SMC3, un proceso regulado por las acetiltransferasas ESCO1 y ESCO2. La desacetilación de SMC3 por HDAC8 permite el reciclaje de la cohesina.
Aquí presentamos una tabla que resume las principales subunidades y reguladores de la cohesina mitótica, comparando su nomenclatura en diferentes organismos modelo:
| Complejo/Regulador de Cohesina | Levadura (Saccharomyces cerevisiae) | Mosca de la fruta (Drosophila melanogaster) | Ratón | Humano | Función Clave |
|---|---|---|---|---|---|
| Proteínas SMC | Smc1, Smc3 | Smc1, Cap | Smc1a, Smc3 | SMC1A, SMC3/CSPG6/Bamacan | Subunidades centrales de cohesina – necesarias para todas las funciones. |
| Subunidad α-Kleisin | Mcd1/Scc1 | Rad21 | Rad21 | RAD21 | Subunidad central de cohesina – necesaria para todas las funciones. |
| Subunidad Stromalina/SA | Irr1, Scc3 | SA, SA-2 | SA1, SA2 | STAG1, STAG2 | Subunidades alternativas. La cohesina incorpora STAG1 o STAG2, que pueden sustituirse funcionalmente en división celular. STAG1 y STAG2 vertebrados tienen funciones independientes en organización del genoma y expresión génica. |
| Complejo de Carga de Cohesina | Scc2, Scc4 | Nipped-B, Mau2 | Nipbl, Mau2 | NIPBL, MAU2 | Carga de cohesina, extrusión de bucles. |
| Interactores de α-kleisin y SA | PDS5 | Pds5 | Pds5a, Pds5b | PDS5A, PDS5B/APRIN/AS3 | Equilibrio entre establecimiento y disociación de cohesina. |
| Rad61/Wpl1 | Wapl | Wapl | WAPAL | Disociación de cohesina. | |
| ? | Dalmation | ? | CDCA5 (Sororin) | Estabilización de cohesina en fase S y G2. | |
| Cohesin Acetiltransferasa (CoAT) | ECO1/CTF7 | Deco/San | Esco1, Esco2 | ESCO1, ESCO2 | Acetilación de Smc3 y establecimiento de cohesión. |
| Cohesin Deacetilasa (CoDAC) | Hos1 | ? | Hdac8 | HDAC8 | Desacetilación de Smc3 y reciclaje de cohesina. |
La Cohesina como Motor Molecular: La Extrusión de Bucles
Se cree que el anillo de cohesina actúa como un motor molecular que extruye bucles de ADN, una actividad que subyace a su capacidad para organizar el genoma tridimensionalmente. Este proceso de extrusión de bucles ha sido objeto de intensa investigación. Un modelo propone un mecanismo de "oscilación y pinza" que implica interacciones clave de SMC3 con NIPBL, permitiendo pasos de 50 nm a lo largo del ADN. NIPBL no solo carga la cohesina, sino que también parece ser integral para su función de extrusión de bucles. Este modelo es consistente con otros trabajos que muestran que los dominios de cabeza y bisagra de la cohesina están en contacto con el ADN.
Cohesina y CTCF: Arquitectos del Genoma
La cohesina trabaja en conjunto con el factor de unión a CCCTC (CTCF) para mediar estructuras genómicas tridimensionales. El CTCF es conocido como una proteína "aislante" que puede crear barreras a la comunicación entre potenciadores (enhancers) y promotores. Estudios seminales mostraron que la cohesina colocaliza con CTCF y es necesaria para localizar la cohesina a los sitios de unión de CTCF a lo largo de los brazos cromosómicos. Se propuso entonces que la cohesina mediaba la actividad aislante del CTCF.
Inicialmente, se asumió que CTCF y cohesina siempre trabajaban en la misma dirección. Sin embargo, estudios posteriores revelaron una relación más compleja. El descubrimiento de que los sitios de unión de CTCF orientados de manera convergente detienen la extrusión de bucles por la cohesina revolucionó la comprensión de su interacción. La cohesina forma dominios de cromatina mediante extrusión de bucles, y esta extrusión se detiene cuando la cohesina "choca" con sitios de CTCF unidos de forma convergente. De esta manera, la cohesina y el CTCF anclan dominios topológicamente asociados (TADs), cuya formación depende de ambos.
Sin embargo, el papel de CTCF no se limita a la función aislante en los límites de los TADs. Estudios recientes sugieren que CTCF puede ayudar a los potenciadores a seleccionar los promotores correctos para activar, mediando bucles entre potenciadores y promotores a través de una unión de baja afinidad en promotores preferidos. Esto indica que la cohesina y el CTCF no solo actúan como aislantes, sino que también pueden controlar directamente la transcripción.
La Cohesina como Regulador de la Expresión Génica
El papel de la cohesina en la regulación genética es amplio y complejo, y va más allá de su interacción con CTCF. Se ha descubierto que la cohesina coopera con diversos reguladores transcripcionales. Por ejemplo, en células madre embrionarias, la cohesina y el complejo Mediator co-ocupan sitios en genes activos y en potenciadores y promotores que están en proximidad espacial, sugiriendo un papel transcripcional independiente de CTCF. La cohesina también se ha encontrado co-localizando con factores de transcripción específicos de tejido, como el receptor de estrógeno (ER) en células de cáncer de mama o Etv6 y Runx1 en células hematopoyéticas. Aunque a menudo co-ocupan sitios, la necesidad de cohesina para la regulación genética mediada por estos factores puede variar.
La relación entre la cohesina y la regulación genética no es siempre simple ni directa. Mientras que la extrusión de bucles de la cohesina parece contrarrestar la formación de compartimentos de cromatina, la cohesina también reside en "plataformas" para factores de transcripción y en condensados nucleares. La evidencia sugiere que no hay un único mecanismo que explique cómo la cohesina controla la expresión génica; más bien, interactúa con la cromatina de formas diversas y dinámicas.
Cohesina y Polycomb: Una Relación Dúal
Los complejos de proteínas Polycomb (PcG) son conocidos por su regulación genética epigenética a través de la deposición de la modificación represiva H3K27me3. Existe una relación compleja y a menudo antagónica, pero a veces cooperativa, entre la cohesina y el silenciamiento mediado por PcG. En general, la actividad de la cohesina parece antagonizar el silenciamiento de PcG, y su función de extrusión de bucles puede contrarrestar la agregación de dominios silenciados por PcG. Sin embargo, esta relación puede depender de las subunidades específicas de la cohesina. Por ejemplo, la cohesina que contiene STAG1 parece interrumpir las interacciones de largo alcance entre dominios PcG, consistente con el antagonismo. En contraste, la cohesina que contiene STAG2 puede reclutar PRC1 (un complejo PcG) y facilitar la compactación local de dominios PcG, lo que lleva a la represión de genes. La deleción de STAG2 en ciertos cánceres puede llevar a la desrepresión de genes objetivo de PcG.
Distribución de la Cohesina y Transcripción
La cohesina se enriquece particularmente en los orígenes de replicación del ADN en metazoos. La distribución de las subunidades de cohesina en el genoma no es siempre estequiométrica, lo que tiene implicaciones para el control de la transcripción. Por ejemplo, en células de mosca de la fruta, SA (equivalente a STAG2) se recluta a los orígenes de replicación por la proteína accesoria Pds5 y se co-enriquece con la proteína BET BRD4 en potenciadores y orígenes. STAG2/SA parece tener una función conservada en potenciadores en humanos. La asociación de SA/STAG2 con BRD4 es consistente con un papel combinado y específico en la transcripción, ya que BRD4 reconoce histonas acetiladas y promueve la transcripción activa.
La inducción de la transcripción parece impulsar el reclutamiento de cohesina a potenciadores y promotores. Factores de transcripción específicos reclutan o cooperan con la cohesina en contextos de señalización o diferenciación celular. Sin embargo, sorprendentemente, la depleción de cohesina a menudo no altera marcadamente la transcripción en estado estacionario, afectando solo a una minoría de genes activos, a veces drásticamente. Esto sugiere que la estructura del genoma per se puede no ser tan crucial para la regulación genética como se anticipaba, actuando quizás como un marco permisivo en lugar de instructivo.
Cohesina, Señalización Celular y el Modelo del "Marco Tambaleante"
La cohesina parece estar particularmente involucrada en la regulación genética en respuesta a señales celulares. Estudios en células inmunes mostraron que la cohesina es crucial para la expresión de genes inflamatorios inducidos por lipopolisacáridos. La cohesina también parece estar involucrada en restringir la formación de memoria transcripcional a largo plazo. Cuando se degrada RAD21, los genes que responden al IFNγ se desregulan fuertemente, y los clústeres de genes que responden al IFNγ tienen una memoria transcripcional mejorada en ausencia de cohesina. Esto significa que la cohesina normalmente restringe las interacciones de cromatina responsables de la memoria transcripcional.
Trabajos recientes apoyan la noción de que la cohesina normalmente restringe la expresión de genes inducidos por señalización celular. En células mutantes de STAG2, se observó una respuesta transcripcional inmediata temprana drásticamente mejorada a la señalización Wnt, incluyendo la inducción de cientos de genes que normalmente no responden a Wnt. Estas observaciones, junto con la sensibilización de genes previamente insensibles al estrógeno en células mutantes de cohesina, son consistentes con la idea de que un marco genómico debilitado por la mutación de la cohesina se vuelve sensibilizado a las vías de señalización que inducen la transcripción.
Esto ha llevado a proponer un modelo de "marco tambaleante" para la transcripción aberrante en células mutantes de cohesina que surge particularmente tras la exposición a eventos de señalización. Un aislamiento debilitado mediado por TADs, combinado con interacciones de compartimento de separación de fase fortalecidas, podría no ser evidente en células en estado estacionario con deficiencia de cohesina. Sin embargo, cuando ocurre una fuerte inducción de transcripción en respuesta a una señal celular, es posible que los compartimentos nucleares que se agrupan alrededor de los factores de transcripción no puedan ser restringidos debido al aislamiento/extrusión de bucles debilitado. Esto permitiría que regiones de cromatina local que normalmente no entran en contacto lo hagan, llevando a una transcripción aberrante.
Cohesinopatías y Cáncer: Las Consecuencias de la Disfunción de la Cohesina
Las mutaciones en los genes de la cohesina o sus reguladores causan síndromes de desarrollo humano conocidos como "cohesinopatías". La más conocida es el Síndrome de Cornelia de Lange (CdLS), causado principalmente por mutaciones en NIPBL o genes de cohesina. El Síndrome de Roberts (RBS) es causado por mutaciones en ESCO2. Estas condiciones se manifiestan con errores en la segregación cromosómica, daño en el ADN y deficiencias en la organización del genoma que conducen a cambios en la expresión génica.
Además de los síndromes de desarrollo, las mutaciones somáticas en los genes de la cohesina son frecuentes en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de vejiga, cáncer de endometrio, glioblastoma, sarcoma de Ewing y leucemias mieloides. De los genes de la cohesina, STAG2 es el más frecuentemente mutado en cáncer. Las consecuencias de estas mutaciones en el cáncer son complejas y a menudo implican la desregulación de la regulación genética y la inestabilidad genómica.
Preguntas Frecuentes sobre Cohesión y Cohesina
¿Cuál es la diferencia entre cohesión y cohesina?
La cohesión es un término general que significa "pegarse" o mantenerse unido, aplicable a grupos sociales, fuerzas físicas entre moléculas similares, etc. La cohesina, por otro lado, es un complejo proteico específico en las células que juega un papel fundamental en la unión del ADN y la organización del genoma.
¿Por qué es importante la cohesina para las células?
La cohesina es vital por múltiples razones: mantiene unidas las cromátidas hermanas durante la división celular, ayuda en la reparación del ADN, organiza el genoma tridimensionalmente y regula la expresión de genes. Sin cohesina funcional, las células no pueden dividirse correctamente y pueden experimentar daño en el ADN y desregulación génica.
¿Qué son las cohesinopatías?
Las cohesinopatías son un grupo de síndromes de desarrollo humano causados por mutaciones en los genes que codifican subunidades de la cohesina o proteínas que regulan su función. El Síndrome de Cornelia de Lange y el Síndrome de Roberts son ejemplos de cohesinopatías.
¿Cómo regula la cohesina la expresión genética?
La cohesina regula la expresión génica de múltiples maneras, a menudo trabajando con otros factores como CTCF y factores de transcripción. Puede organizar el genoma mediante la extrusión de bucles, creando dominios (TADs) que influyen en la comunicación entre potenciadores y promotores. También puede interactuar directamente con la maquinaria transcripcional y factores de señalización, influyendo en la transcripción en respuesta a estímulos celulares.
Conclusión: Un Rompecabezas en Evolución
A pesar de décadas de investigación, aún queda mucho por comprender sobre los roles celulares de la cohesina. ¿Cómo se integran sus múltiples funciones en la división celular, la reparación del ADN y la regulación genética? ¿Por qué ciertos genes en tejidos específicos, o en contextos de señalización particulares, son exquisitamente sensibles a la dosis de cohesina? Las tecnologías de genómica de alto rendimiento han sido cruciales para avanzar en nuestra comprensión, a menudo reforzando observaciones tempranas antes de que se apreciara completamente el papel de la cohesina en la estructura del genoma.
Dos aspectos clave de la función de la cohesina siguen sin resolverse: cómo puede tener simultáneamente roles opuestos en el mismo proceso (por ejemplo, antagonizando y promoviendo la expresión génica o el silenciamiento de PcG), y si es realmente posible diseccionar su función en la transcripción de sus otros roles vitales en la reparación del ADN y la proliferación celular. Es posible que el daño en el ADN contribuya significativamente a los fenotipos observados en la deficiencia de cohesina.
Las nuevas tecnologías, como los análisis unicelulares que pueden rastrear el destino celular junto con la conformación del genoma y la expresión génica, prometen arrojar más luz sobre el complejo y dinámico papel de la cohesina en la regulación genética y la organización del genoma, resolviendo quizás el rompecabezas de por qué sus mutaciones tienen consecuencias tan profundas en el desarrollo y la enfermedad.
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